JACS：含缩硫酮的可生物降解脂质纳米颗粒可将mRNA递送至导管上皮细胞以改善胰腺癌治疗

柚子

2025-12-07

如何将mRNA递送至导管上皮细胞仍是一项严峻挑战，其对于治疗胰腺导管腺癌（PDAC）具有重要意义。有鉴于此，南开大学熊虎研究员首次报道了一类含缩硫酮的可生物降解可电离脂质（TBILs），其可向胰腺和导管上皮细胞高效递送mRNA。

本文要点：

（1）具有四个缩硫酮桥接的连接体的4A2-B8-PH被确定为最优候选物，其具有出色的内体逃逸能力和mRNA释放性能。与不含缩硫酮的脂质纳米粒子（LNPs）不同的是（其在腹腔内给药后可在多个器官中介导mRNA的广泛表达），4A2-B8-PH LNPs仅会将mRNA递送至胰腺，其具有98.3%的靶向特异性。此外，4A2-B8-PH LNPs向胰腺组织递送mRNA的效率也显著更高，与之前的胰腺靶向LNP标准相比提高了两个数量级。研究发现，优化的LNPs可在胰腺导管上皮细胞中实现稳定的mRNA表达，转染30.5%的目标细胞群体。

（2）实验结果表明，利用包裹白细胞介素-12（IL-12）mRNA的4A2-B8-PH LNPs进行治疗能够在原位胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠模型中实现肿瘤的完全清除，并且可以同时避免全身性的脱靶毒性反应。综上所述，该研究有望进一步推进靶向胰腺的LNPs的开发，为解决将mRNA有效递送至导管上皮细胞以治疗顽固性胰腺疾病的难题提供了一个新的策略。

Xinyu Qiu. et al. Thioketal-Incorporated Biodegradable Lipid Nanoparticles Deliver mRNA to Ductal Epithelial Cells for Improved Pancreatic Cancer Treatment. Journal of the American Chemical Society. 2025

DOI: 10.1021/jacs.5c19387

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c19387