Angew：可电离Nano-PROTAC可克服内体包裹以实现增强的LRG1降解和肿瘤抑制
柚子
纳米级蛋白水解靶向融合体（Nano-PROTACs）是一种极具发展前景的治疗手段，其可规避传统连接子优化所采用的多价工程化。然而，Nano-PROTACs的治疗潜力仍会受到由内体包裹所导致的胞质递送效率低下等问题的限制。有鉴于此，郑州大学闵欢研究员、祁迎秋教授和国家纳米科学中心聂广军研究员将季铵基团集成到两亲性偶联物中，使其能够组装成Nano-PROTACs（设计为i16-ETNC），并对其进行了优化以实现靶向蛋白质降解。
本文要点：
（1）机制研究表明，i16-ETNC可利用协同的双重机制（即可电离季铵基团与C16疏水尾可联合增强细胞摄取，并且能够通过质子海绵效应促进内体逃逸）实现高效的胞质递送。研究发现，该设计策略可在4T1小鼠乳腺肿瘤中实现对致癌靶点富含亮氨酸的α-2糖蛋白1（LRG1）的有效降解。
（2）实验结果表明，i16-ETNC能够有效诱导LRG1降解，进而可实现显著的肿瘤生长抑制、强烈的细胞凋亡诱导以及明显的肿瘤缩小，并且不会在体内产生严重的全身毒性。综上所述，该研究开发了一种用于解决靶向蛋白质降解过程中的内体包裹问题的新策略，并进一步突显了Nano-PROTAC的治疗潜力。
Huan Min. et al. Ionizable Nano-PROTAC Overcomes Endosomal Entrapment for Enhanced LRG1 Degradation and Tumor Suppression. Angewandte Chemie International Edition. 2025
DOI: 10.1002/anie.202520235
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202520235
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