过渡金属催化，最新Nature Catalysis！

米测MeLab

2025-12-12

第一作者：Jun-Xiong He, Qi-Tao Lu

通讯作者：Tao Zhang, Quan Cai

通讯单位：复旦大学，河南省科学院

研究要点

本研究开创性地发展了一种内球层过渡金属催化策略，成功实现了长期未能突破的II型反电子需求[4+2]环加成反应。该策略以易得的Morita–Baylis–Hillman（MBH）碳酸酯作为缺电子二烯前体，通过单一过渡金属催化剂（Ni(0)或Pd(0)）依次完成瞬态中间体的生成、稳定化以及随后的环加成两个关键步骤。利用Ni(0)-手性单膦催化剂，能与多种1,3-二烯发生高化学、区域和对映选择性的反应，高效构建了系列传统方法难以获得的对位取代手性环己烯（图1）。该催化理念可延伸至Pd(0)催化体系，能以1,3-烯炔为亲二烯体，区域选择性地生成多种手性1,4-环己二烯。该方法学在复杂分子合成中展现出强大潜力，被成功应用于天然产物(+)-juvabione及其差向异构体的三步简洁全合成。结合深入的实验机理研究与密度泛函理论（DFT）计算，本研究阐明了反应经由[4+4+1]氧化环金属化、烯丙基异构化及还原消除的关键路径。

图1. 催化反应体系示意图

一、研究背景

六元碳环结构是众多天然产物、药物分子及农用化学品中的核心骨架。在众多构建手性六元碳环的策略中，Diels–Alder反应因其高效性和原子经济性而被誉为“合成艺术中的皇后”。然而，该反应的普适性受到电子需求的严格限制。传统上，反应易于在富电子1,3-二烯与缺电子亲二烯体之间进行，即正常电子需求Diels–Alder反应。

相比之下，能够为复杂分子合成提供独特逆合成思路的反电子需求Diels–Alder反应（IEDDA）发展则远远不足。其中，若缺电子基团位于二烯的C2位（类比Shea的类型II分子内Diels–Alder反应），理论上可生成对位取代的环己烯，这类反应被称为II型IEDDA反应。然而，实现这类反应面临着双重严峻挑战：首先，C2位连有吸电子基的1,3-二烯（如2-羧酸酯基-1,3-丁二烯，2-CBD）极不稳定，极易发生自身二聚；其次，其固有的反应性倾向于与富电子亲二烯体发生正常电子需求的环加成，而非预期的反电子需求过程。因此，如何稳定这类瞬态的缺电子二烯并逆转其固有反应性，是实现II型IEDDA反应的关键。

二、研究思路

1. 内球层催化策略的灵感与设计

受早期研究发现的启发——化学计量的零价铁能与2,5-二氢噻吩-1,1-二氧化物通过协同的σ-给予和π-反键作用，形成稳定的η⁴-丁二烯三羰基铁络合物——研究团队构想了一种创新的内球层策略。该策略旨在利用单一过渡金属催化剂，耦合两个关键化学过程：一是催化生成并稳定瞬态的缺电子2-CBD中间体；二是促进该中间体与外部亲二烯体的后续[4+2]环加成。

研究团队选择易于制备的MBH碳酸酯作为理想的二烯前体（图2）。在过渡金属催化下，通过氧化加成和随后的β-H消除，可原位生成高活性的2-CBD中间体。此时，催化剂能够立即与新生二烯配位，有效避免其自身二聚。形成的金属-二烯络合物继而可与外部亲二烯体配位，通过氧化环金属化及选择性的还原消除等步骤，最终实现形式上的反电子需求[4+2]环加成。

图2. II型反向电子需求[4+2]环加成反应

2. 催化体系的建立与优化

研究以MBH碳酸酯1a与1,3-二烯2a的模型反应为起点（表1）。初期探索发现，使用Ni(cod)₂与常见的膦配体（L1-L4）时，反应虽能发生，但主产物为[4+2]二聚体5，目标环加成产物3a的产率和对映选择性均很低。这凸显了控制反应选择性的难度：催化剂需与2-CBD紧密结合以防止其二聚，同时又能以催化方式有效促进后续环加成。

经过系统的条件筛选，研究团队发现，使用螺环苯基磷杂环戊烷配体L5时，反应专一性地生成3a，产率达60%，对映选择性（e.e.）为63%，展现出初步的潜力。进一步的配体结构优化至关重要。团队设计并评估了一系列修饰的磷杂环戊烷配体，最终发现带有双三氟甲基取代三联苯基团的配体L8能显著提升反应的效率和选择性。在优化的反应条件下（Ni(cod)₂ (10 mol%)， L8 (15 mol%)， 正己烷/THF， 40°C），3a能以85%的产率和90%的e.e.值高效获得。

表1. 反应条件的优化

3. 反应普适性与合成应用

在优化的镍催化条件下，该[4+2]环加成反应展现了优异的底物普适性（图3）。一系列带有不同酯基的MBH碳酸酯均能与1,3-二烯2a顺利反应，以高收率和高对映选择性得到产物3a–3g。随后，研究考察了多种带有不同芳基取代的1,3-二烯。结果表明，苯环上取代基的位置和性质对反应效率和选择性影响较小，产物3h–3r均能以良好至优秀的收率和对映选择性获得。萘基、呋喃基乃至二茂铁基团也能兼容（3s–3u）。反应还展示了高度的立体专一性：使用内式(E,Z)-1,3-二烯时，优先生成顺式环加成产物；而使用(E,E)-1,3-二烯时，则专一地生成反式产物，表明C1位芳基对反应的区域选择性起着决定性作用。

得益于反应条件温和且为氧化还原中性，该催化体系还能适用于多烯底物，以优秀的产率和对映选择性得到一系列共轭三烯的环加成产物7a–7k。更引人注目的是，该策略成功实现了两个缺电子二烯之间的[4+2]环加成（此前是未解决的合成难题），为构建结构多样的环己烯衍生物提供了新途径。

为进一步拓展方法学的应用范围，研究团队探索了将1,3-烯炔作为亲二烯体的可能性。在镍催化条件下，该反应活性低且缺乏区域选择性。然而，切换至钯催化体系（Pd(dba)₂/L9）后，反应取得了突破。该反应专一性地在炔烃部分发生，以高收率和高对映选择性得到了一系列手性1,4-环己二烯衍生物10a–10ag，并展现出优秀的官能团耐受性，多种生物活性分子和天然产物衍生的1,3-烯炔均能顺利转化（图4）。

为展示该方法的实用性，研究团队进行了克级规模的镍催化反应，产物的产率和对映选择性均得到保持（图5）。环加成产物可方便地转化为多种有价值的手性合成砌块，如烯丙醇、羧酸、环氧化物等，凸显了其合成应用价值。该方法的强大潜力在天然产物(+)-juvabione及其差向异构体的全合成中得到充分体现。以前期发展的镍催化[4+2]环加成为关键起始步骤，仅经三步转化即可高效构建目标分子的核心骨架，最终以简洁的路线完成了目标分子的不对称全合成，步骤远少于此前报道的合成路线。

图3. Ni(0)催化MBH碳酸酯与1,3-二烯的[4+2]环加成反应的普适性

图4. Pd(0)催化促成的MBH碳酸酯与1,3-三亚乙烯基化合物的[4+2]环加成反应的普适性

图5. 合成应用

4. 反应机理探究

深入的实验研究为反应机理提供了有力证据（图6）。控制实验表明，镍催化剂和手性配体L8对于启动催化循环缺一不可。单独的有机碱（如DABCO）催化仅导致MBH碳酸酯发生[4+2]二聚，而Ni(cod)₂/L8体系则能催化其发生[4+4]环二聚，表明Ni(0)-L8络合物确实能够生成并稳定2-CBD中间体，并改变其固有的环加成反应性。

通过使用双齿膦配体L11，团队成功分离并表征了2-CBD与镍(0)通过η²配位形成的稳定16电子络合物，直接证实了关键中间体的存在。非线性效应实验显示产物与配体的对映选择性呈线性关系，表明活性镍催化剂与单个单膦配体配位。此外，一些副产物（如区域选择性氢化产物）的分离，以及使用(Z)-1,3-二烯时产物立体化学的变化，共同指向反应过程中可能存在镍杂环中间体以及复杂的异构化过程。

图6. 机制探究

5. DFT计算与立体选择性起源

为深入理解反应机理，特别是立体选择性的来源，研究团队进行了系统的DFT计算（图7）。对于镍催化体系，计算对比了三种可能的氧化环金属化路径（[2+2+1]、[4+2+1]和[4+4+1]）。结果显示，[4+4+1]路径具有最低的活化自由能（约11.3 kcal mol⁻¹），是最可行的路径。在该路径中，对映选择性主要由后续的还原消除步骤决定。导致R构型产物的过渡态TS-Ni-9R在能量上比导致S构型的TS-Ni-9S低约2.8 kcal mol⁻¹，与实验观察到R构型产物为主的结果一致。几何分析表明，在TS-Ni-9S中，底物部分与手性膦配体的平面平行，存在显著的空间位阻；而在TS-Ni-9R中，底物面与配体平面相交，位阻更小。

对于钯催化体系与1,3-烯炔的反应，DFT计算揭示了类似的[4+4+1]氧化环金属化路径，但随后涉及一系列烯丙基/丙二烯基异构化步骤以调整双键构型，最终实现还原消除。立体选择性的决定步骤被确定为烯丙基异构化步骤，其中R构型路径的过渡态在能量上更具优势。

图7. 理论计算

三、小结

本研究成功开发了一种内球层过渡金属催化策略，首次高效、高选择性地实现了极具挑战性的II型反电子需求[4+2]环加成反应。通过巧妙利用MBH碳酸酯作为二烯前体，并借助镍或钯与手性单膦配体的协同催化，实现了对缺电子二烯的“驯化”与“利用”，为快速构建结构丰富、具有连续手性中心的对位取代六元碳环及1,4-环己二烯骨架提供了强大工具。深入的机理研究阐明了反应经由[4+4+1]氧化环金属化的独特路径及立体选择性来源。

这项工作不仅解决了一个长期存在的合成难题，更展示了过渡金属催化在解锁传统周环反应难以实现的环加成新模式方面的巨大潜力。这种将底物活化、中间体稳定与转化催化三者融于一体的“一体化”催化设计思想，为未来开发更多新颖、高效的成环反应提供了重要启示和广阔前景。

原文详情

He, JX., Lu, QT., Zhang, T. et al. Transition metal-catalysed [4+2] cycloadditions of Morita–Baylis–Hillman carbonates with 1,3-dienes and 1,3-enynes. Nat. Catal. (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41929-025-01452-0