诺奖得主，再发Nature Synthesis！

米测MeLab

2026-01-08

第一作者：Fuxing Shi

通讯作者：Benjamin List

通讯单位：德国马克斯·普朗克煤炭研究所、北海道大学

研究要点

本研究报道了一种高效、高选择性的有机催化不对称氢烷氧基化反应，成功实现了对未官能化双环丁烷（BCB）烃类化合物的立体选择性活化（图1）。该工作采用一类具有强空间限域效应的手性Brønsted酸催化剂——亚氨基亚氨基二磷酸（iIDP），在温和条件下驱动BCB与醇类发生开环加成，高效构建出具有高对映选择性的三级环丙基甲基醚类化合物（对映体比例最高达98:2）。通过系统研究，团队揭示了催化剂中Bronsted酸性、Lewis碱性以及空间限域三者间的微妙平衡是实现高对映控制的关键，并阐明了反应通过一种协同异步的质子化-亲核加成机制进行，其中催化剂通过其Lewis碱性位点与环丙基甲基碳正离子中间体的极化C–H键形成非共价相互作用，从而实现卓越的手性识别与立体控制。

图1. 催化策略示意图

一、研究背景

自Baeyer于1885年首次提出“环张力”概念以来，利用小环化合物的张力释放驱动化学反应，已成为合成化学中构建复杂分子骨架的强有力策略（图2）。张力释放反应能够生成多功能的合成中间体，在全合成、高分子科学以及生物正交化学等领域获得了广泛应用。例如，[1.1.1]螺桨烷的自由基或阴离子开环可生成双环[1.1.1]戊烷，作为对位取代芳环的三维生物电子等排体；而[3.1.1]螺桨烷则可用于构建作为间位芳环生物电子等排体的双环[3.1.1]庚烷。然而，相较于这些已获成功的体系，结构更简单的烃类双环[1.1.0]丁烷（BCB）的催化不对称活化却鲜有报道，这主要归因于两个核心挑战：一方面，BCB开环会产生高活性的环丙基甲基碳正离子与非经典的BCB鎓离子等复杂中间体，其动态平衡难以精确控制；另一方面，未官能化的烃类BCB缺乏传统的导向基团（如羰基、酯基或胺基），这使得催化剂难以对化学键的活化进行选择性调控，并加剧了副反应的发生，从而阻碍了对其高张力能量的有效利用。

图2. 张力释放驱动化学反应的进展

二、研究思路

1. 催化剂设计

针对上述挑战，本研究团队将目光投向了其此前发展的一类具有超强酸性和独特空间限域能力的手性Brønsted酸催化剂体系，包括亚氨基二磷酸（IDP）、亚氨基二磷酰亚胺（IDPi）以及亚氨基亚氨基二磷酸（iIDP）。这些催化剂此前已在惰性环丙烷的开环反应及Wagner-Meerwein重排的立体控制中展现出非凡能力。受此启发，研究团队设想将此类催化平台应用于BCB烃的活化，旨在解决因缺乏导向基团而长期存在的反应活性调控与立体化学控制难题。其核心假设在于：IDP型催化剂所营造的类酶手性微环境，能够稳定BCB开环产生的环丙基甲基碳正离子中间体，并通过非共价相互作用实现立体化学的精确控制。

2. 催化剂优化与结构-性能关系

研究初期，作者以模型底物1d与苄醇的反应为模板，对一系列有机手性Brønsted酸进行了筛选（图3）。结果发现，普通手性磷酸（CPA）虽能催化反应，但对映控制差，且副产物（烯烃裂解产物）产率高。而具有空间限域结构的IDP催化剂2a则能以中等收率获得产物，并对映选择性大幅提升至93.5:6.5。进一步研究发现，催化剂苯环上的2,4,6-三戊基取代基对于实现优异的立体控制至关重要。为了理解这种取代基效应，作者计算了底物在催化剂口袋中的“掩埋体积”百分比，以此量化口袋的狭窄程度。结果显示，掩埋体积更高的三戊基取代IDP催化剂（2d）具有更受限的微环境，其对BCB底物的对映控制能力也更强。然而，并非空间位阻越大越好：一个掩埋体积高达74.3%的IDPi催化剂却表现出极差的对映选择性。这表明，除了空间限域，催化剂中Lewis碱性的P=O基团（存在于iIDP中）对于手性识别同样起着关键作用。最终，iIDP 2d在酸性、空间限域和Lewis碱性三者间达到了最佳平衡，被确定为最优催化剂，在-40°C的正庚烷中反应3小时，能以71%的收率和96.5:3.5的对映体比例获得目标产物。

图3. 催化体系的优化

3. 底物适用范围与合成应用

在最优条件下，研究团队系统考察了反应的普适性（图4）。首先考察了不同取代的BCB烃与苄醇的反应。带有直链烷基取代基的BCB均能以良好至优秀的收率和对映选择性得到相应醚类产物。其中，含有氯代烷基或芳基烷基链的底物也能良好兼容。随后，作者探究了不同醇类亲核试剂的适用范围。正丁醇、甲醇、烯丙醇、2-甲氧基乙醇、苯乙醇等均能与BCB高效反应，以优秀的对映选择性得到相应产物。有趣的是，位阻较大的异丙醇虽然产物收率较低，但对映选择性依然得以保持。该反应还可应用于天然单萜类化合物，如R-(+)-香茅醇和S-(-)-香茅醇，能以良好收率和优秀的催化剂控制非对映选择性得到相应产物，展示了在复杂分子修饰中的应用潜力。此外，所得苄基醚产物可方便地通过氢解转化为高价值的手性三级醇，且对映纯度不受影响。通过对衍生物进行单晶X射线衍射分析，明确确定了产物的绝对构型为R型。

图4. 底物范围

4. 反应机理的深入探究

为阐明反应机理，作者进行了一系列实验与理论研究（图5）。氘代标记实验表明，质子化过程具有位点选择性。动力学分析则显示，BCB的氢烷氧基化反应与其分解是平行而非连续的过程。尤为关键的是，作者通过对比实验排除了游离的环丙基甲基碳正离子作为反应中间体的可能性：从环丙醇底物出发反应，仅能获得低对映选择性产物，这与从BCB出发获得的高选择性结果形成鲜明对比，说明二者路径不同。

基于密度泛函理论计算，研究团队提出了一个协同但异步的反应机理。理论模拟显示，iIDP与苄醇形成的复合物比其与BCB底物的复合物更稳定，表明亲核试剂更优先结合于催化剂口袋中。从该复合物出发，反应经历一个过渡态，其中BCB的质子化与C–O键的形成协同发生。计算得到的优势过渡态（R-TS2）的自由能比劣势过渡态（S-TS2）低2.4 kcal/mol，这与实验观测到的高对映选择性高度吻合。

为了进一步揭示iIDP催化剂实现高手性识别的根源，作者分析了过渡态中的非共价相互作用。结果表明，在优势的（R）-过渡态中，iIDP的Lewis碱性P=O基团与环丙基甲基碳正离子中间体的极化C–H键之间，以及iIDP与质子化的环丙基单元之间，均存在明确的空间导向的氢键作用。而在劣势的（S）-过渡态中，这种相互作用则不明显或缺失。相比之下，缺乏P=O基团的IDPi催化剂在过渡态中仅表现出非定向的色散作用，这直接导致了其低对映选择性。这一发现清晰地揭示了iIDP催化剂通过其独特的Lewis碱性位点，与反应中间体建立定向的非共价键网络，是实现卓越手性控制的结构基础。

图5. 机制探究

三、小结

本工作成功开发了一种高效、高选择性的有机催化不对称氢烷氧基化反应，首次实现了对未官能化双环丁烷烃类化合物的立体选择性张力释放活化。其成功的关键在于运用了一类集强Brønsted酸性、Lewis碱性和三维空间限域能力于一体的手性iIDP催化剂。该催化剂通过其Lewis碱性结合位点与反应中间体建立定向的非共价相互作用，实现了精确的手性识别，从而在无需传统导向基团或金属催化剂的条件下，有效驾驭了BCB的高张力能量，并控制了其释放通道的立体化学。

这项研究不仅为高效合成高价值手性环丙基甲基醚和三级醇提供了新方法，更重要的是，它深刻阐明了在催化张力释放反应中，如何通过精心设计的催化剂微环境来实现对高活性、非经典碳正离子中间体的立体控制。这为未来开发更多基于张力释放策略的不对称催化反应，以及理性设计多功能手性催化剂提供了重要的范例和理论基础。未来的研究或将致力于拓展此类催化模式的应用范围，探索其对其他张力环体系或不同类型亲核试剂的适用性，并进一步优化催化剂结构，以实现更广泛的合成应用。

原文详情：

Shi, F., Frank, N., Leutzsch, M. et al. Catalytic asymmetric activation of bicyclobutanes. Nat. Synth. (2026).

 https://doi.org/10.1038/s44160-025-00951-z