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米测MeLab

2026-01-09

第一作者：Jie Yang, Hengxu Li

通讯作者：Qiong Wang, Qiang Liu

通讯单位：清华大学、山东师范大学

研究要点

本研究报道了一种电化学钴催化的炔烃与环丁烯的还原偶联反应，实现了从相同起始原料高效、高选择性地合成多种二取代环丁烷的非对映异构体（图1）。通过调控质子源的空间和电子性质，能够可预测地改变产物的trans/cis比例，为环丁烷类药物的立体多样性合成提供了新策略。该反应条件温和，底物适用范围广，并可通过手性配体实现优异的对映选择性控制。机理研究支持反应经由Co(II)-H中间体逐步插入的途径，并通过实验与理论计算阐明，非对映选择性的差异源于环丁基钴中间体与不同质子源之间的特异性相互作用和质子源本身的独特结构扭曲。

图1. 电化学钴催化的炔烃与环丁烯的还原偶联反应

一、研究背景

环丁烷结构单元广泛存在于众多具有生物活性的天然产物和药物分子中，其立体构型对分子的生理和药理性质具有至关重要的影响。因此，在发展环丁烷的合成方法时，精准控制其立体化学，特别是能够从同一套起始原料出发，高效、选择性地获得所有可能的立体异构体，对于药物发现与开发过程具有极其重要的价值。

尽管在化学选择性和非对映选择性构建取代环丁烷方面已取得显著进展，但实现高效的非对映发散性催化合成仍面临巨大挑战。传统的合成策略，如2+2环加成反应和预形成环丁烯的氢官能团化反应，通常倾向于生成trans-环丁烷产物；而通过过渡金属催化的环丁烷C(sp³)-H官能团化或取代环丁烯的氢化反应，则往往有利于cis-环丁烷的形成。这些方法通常需要改变底物结构或催化剂体系来分别获得不同构型的产物，难以实现从单一底物出发的立体发散性合成。因此，开发一种通用的、能够通过外部条件（如质子源）精确调控立体选择性的合成方法，成为该领域亟待突破的关键科学问题。

二、研究思路

1. 反应设计与条件优化

受到电化学合成在安全、高效生成金属氢化物中间体方面优势的启发，研究团队提出了利用电化学钴催化还原偶联策略，来实现炔烃与环丁烯的非对映发散性环合（图2）。他们以1-苯基-1-丙炔和苯甲酰氧基环丁烯为模型底物，在非分隔电解池中，使用CoBr₂/Xantphos为催化剂，DIPEA为牺牲还原剂，进行恒电流电解。

研究团队敏锐地意识到，决定最终立体化学的关键步骤很可能在于环丁基钴中间体的质子化过程。因此，他们系统筛选了一系列质子源（表1）。结果发现，质子源的酸性及空间位阻对产物的trans/cis比例具有决定性影响：使用酸性强、位阻较小的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇时，反应高度倾向于生成trans-环丁烷产物（选择性>20:1）；而当使用空间位阻大、呈双阳离子形式的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐时，反应则高效专一地生成cis-环丁烷产物（选择性19:1）。这一发现为核心策略的确立奠定了基础，即通过简单地更换质子源，即可从同一套反应物中选择性地获得两种主要的非对映异构体。

图2. 环丁烷的对映异构体分化合成面临的挑战与策略

表1. 反应条件的优化

2. 广泛的底物适用性与官能团兼容性

在确立了最优反应条件后，作者对该方法的普适性进行了系统考察（图3）。在炔烃底物方面，芳基甲基炔烃表现出优异的区域选择性（>20:1），苯环上可兼容多种给电子和吸电子基团，如卤素、酯基、三氟甲磺酸酯、三氟甲基、氰基、甲氧基、硫醚基等，均能以中等到优秀的收率及选择性得到相应的环丁烷产物。杂芳环（如苯并噻吩）及二茂铁基取代的炔烃也能顺利反应。值得注意的是，含有较大烷基链、二芳基、二烷基以及环丙烷结构的炔烃均能有效转化，展现了该方法对底物结构变化的良好耐受性。对于非对称二芳基炔烃，通过利用电子极化效应，实现了高达10:1的区域选择性控制。

在环丁烯底物方面，该反应同样表现出优异的官能团兼容性。呋喃、孤立烯烃、氯代烷烃等敏感基团在反应中均能保持完好。酯基上的苄基可以被更大的二苯甲基替代而不影响反应效率与选择性。此外，酰胺类底物（如N-苄基酰胺、Weinreb酰胺）也能顺利参与反应。该方法条件温和的特性使其适用于生物活性分子和天然产物的后期修饰，成功应用于含有萜类、甾体、非诺贝特以及氨基酸片段的复杂底物，彰显了其在药物化学合成中的潜在应用价值。

图3. 底物范围

3. 实现高对映选择性合成

在成功实现非对映发散性合成的基础上，研究团队进一步探索了该反应的对映选择性控制（图4）。通过对一系列手性配体进行筛选，他们发现基于二茂铁骨架的phosferrox配体L7表现尤为出色。在最优条件下，使用仅5 mol%的催化剂负载量，能以高达95%的收率、>20:1的非对映选择性和99%的对映选择性获得目标产物。令人印象深刻的是，绝大多数之前展示的底物都能在不对称trans条件下，以优异的立体选择性转化为手性环丁烷产物，充分证明了该不对称催化体系的有效性和广泛适用性。

图4. 对映选择性还原偶联

4. 立体发散性合成与合成应用

为了展示该方法的合成潜力（图5），作者实现了目标环丁烷产物所有四种可能立体异构体的合成。两个trans对映体可以分别通过使用(S,Sp)-L7和(R,Rp)-L7轻松获得。对于两个cis对映体，虽然使用手性配体L3可以获得高对映选择性，但非对映选择性有所降低，这为进一步的催化剂优化指明了方向。

此外，作者还进行了一系列衍生化反应，证明了所得手性环丁烷产物可作为有价值的合成砌块。例如，通过水解、Curtius重排可转化为环丁基酰胺，其结构与绝对构型经X射线单晶衍射确证；还原反应可获得手性环丁基甲醇；与溴反应后消除可获得烯基溴化物，为后续的过渡金属催化偶联反应提供了前体；通过钌催化氧化裂解可获得酮类化合物；使用SeO₂氧化则可得到α,β-不饱和羰基化合物。这些转化均能很好地保持产物的立体化学完整性。

图5. 合成应用

5. 反应机理的深入探究

通过详细的动力学实验（图6），作者发现反应速率对炔烃和钴催化剂浓度呈一级依赖，而对环丁烯浓度呈零级依赖，这表明反应更可能经由钴氢化物插入的途径，而非烯烃与炔烃的氧化环金属化途径。动力学同位素效应实验测得KIE值为2.0，结合动力学分析结果，表明炔烃插入Co(II)-H键可能是反应的决速步。

循环伏安实验和控电位电解研究为反应活性中间体的价态提供了关键证据。实验表明，阴极还原将Co(II)物种还原为Co(0)，随后发生质子化生成催化活性的Co(II)-H中间体，而非由Co(I)生成Co(III)-H。有趣的是，研究发现质子源（如HFIP的共轭碱）或添加剂（如DABCO）与钴催化剂的配位，能显著正移其还原电位，从而使反应在更温和的电位下顺利进行。

基于以上实验证据，作者提出了合理的催化循环机理：Co(II)前体在阴极被还原为Co(0)物种，随后质子化生成Co(II)-H中间体；炔烃插入Co(II)-H键是反应的决速步，生成烯基钴物种；该物种随后与环丁烯发生迁移插入，形成关键的环丁基钴中间体；最后，该中间体与不同的质子源发生质子化，以非对映选择性决定的方式释放最终产物，并再生Co(II)催化剂。不同产物之间在标准反应条件下不发生异构化，证实了立体选择性来源于直接的质子化步骤，而非后续的异构化过程。

图6. 机制探究

6. 理论计算揭示立体选择性起源

为了从原子层面理解质子源控制非对映选择性的本质，作者进行了密度泛函理论计算。计算聚焦于环丁基钴中间体分别与HFIP和DABCO-HBF₄发生质子化的过渡态。对于HFIP，生成trans产物的过渡态能垒比生成cis产物的低1.6 kcal mol⁻¹，这与实验中观测到的高trans选择性一致。相反，对于DABCO-HBF₄，生成cis产物的过渡态能垒比生成trans产物的低0.9 kcal mol⁻¹，从而解释了观察到的cis选择性。

进一步的“扭曲-相互作用”分析揭示了能垒差异的微观起源。对于HFIP，trans选择性过渡态的优势主要源于质子源分子自身更有利的结构扭曲能。而对于DABCO-HBF_4，cis选择性过渡态的优势则主要源于质子源与环丁基钴中间体之间更强的相互作用能。这些计算不仅与实验结果高度吻合，而且从能量分解的角度，清晰地阐明了不同质子源通过截然不同的方式（自身扭曲 vs. 与中间体相互作用）来控制最终产物的立体构型，为理性设计立体选择性反应提供了深刻的见解。

图7. 催化循环和理论计算

三、小结

本研究成功发展了一种高效、通用的电化学钴催化还原偶联策略，首次实现了从相同炔烃和环丁烯出发，通过简单地更换质子源，即可高选择性地合成trans-或cis-二取代环丁烷的非对映异构体。该方法反应条件温和，底物适用范围广泛，官能团兼容性优异，并能通过手性配体实现出色的对映选择性控制。

其核心创新在于将电化学的清洁还原能力、钴氢化物催化的高效性以及质子源对立体化学的精准调控三者巧妙结合，为解决环丁烷立体发散性合成这一长期挑战提供了新颖、高效的解决方案。深入的机理研究结合理论计算，不仅证实了反应经由Co(II)-H中间体的逐步插入路径，更首次从能量分解的角度，揭示了不同质子源通过影响过渡态的“扭曲能”或“相互作用能”来控制立体选择性的分子机制，加深了对质子转移过程立体控制的理解。

这项工作不仅为环丁烷类生物活性分子的快速、多样性合成提供了强有力的工具，而且其“通过调控质子源性质实现立体发散”的策略思想，有望启发和应用于其他涉及质子化或氢原子转移为关键步骤的立体选择性合成反应中，推动相关领域的发展。

原文详情

Jie Yang et al. Diastereodivergent construction of disubstituted cyclobutanes via electrochemical cobalt-catalysed reductive coupling. Nature Synthesis (2026). 

https://doi.org/10.1038/s44160-025-00947-9