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米测MeLab

2026-01-12

第一作者：Weisai Zu

通讯作者：Haohua Huo

通讯单位：厦门大学

研究要点

本研究开发了一种基于金属光氧化还原催化的自由基策略，首次实现了N-烷基苯胺的直接、对映选择性α-C(sp³)–H芳基化反应（图1）。该策略的核心在于引入一种空间位阻较大的芳基酮光催化剂，有效抑制了不利的逆向电子转移过程，从而实现了高效的α-氨基烷基自由基生成。结合手性镍催化剂，该反应体系能够以优异的位点选择性和对映选择性，将多种N-烷基苯胺与结构各异的（杂）芳基卤化物进行偶联。该方法展现出卓越的官能团耐受性，能够实现复杂分子结构的模块化功能化，为高效构建具有重要药用价值的α-芳基胺类化合物提供了新途径，在药物发现和简化合成路线方面具有巨大潜力。

图1. 催化策略示意图

一、研究背景

胺类结构单元广泛存在于药物分子、农用化学品及天然产物中。其中，N-烷基苯胺因其重要的生物活性和作为合成砌块的多功能性而备受关注。在有机合成中，发展直接对氨基酸进行官能化的有效策略，是构建具有三维结构、类药分子的核心目标之一。对映选择性的α-氨基C(sp³)–H键官能化，是获取结构立体化、模块化和功能多样化的胺类化合物的理想途径。

然而，胺官能团（特别是含有游离N–H键的胺）的路易斯碱性对过渡金属催化过程构成巨大挑战，因为它们容易与催化剂配位并使其失活。这也解释了为何在药物研发中，氨基的Boc保护/去保护反应成为最常用的化学转化之一。因此，过渡金属催化的氨基α-C(sp³)–H官能化，特别是在同时控制化学选择性和对映选择性方面，仍然是一个艰巨的挑战。现有高效的不对称α-C(sp³)–H官能化方法十分有限，且通常依赖于N-保护的（硫代）酰胺或特定的环状叔胺底物。尽管通过导向基辅助的C–H活化、酶促金属卡宾/氮宾C–H插入以及基于氢原子转移的金属光氧化还原催化等方法已取得显著进展，但对于N-烷基苯胺的直接对映选择性α-C(sp³)–H官能化，仍然缺乏一种通用的策略。

二、研究思路

1. 策略创新

面对这一长期存在的科学难题，研究团队设想利用金属光氧化还原催化的自由基策略，来实现二级N-烷基苯胺的α-C(sp³)–H官能化（图2）。金属光氧化还原催化能够利用自由基物种的高活性和合成多样性，为触及富含C(sp³)的化学空间提供了可能。考虑到N-烷基苯胺通常具有较低的氧化电势，本征适合单电子氧化过程，团队致力于构建一个独特的金属光氧化还原催化平台。

该平台的关键在于利用一个顺序的单电子转移与质子转移过程，以实现N-烷基苯胺的对映选择性α-C(sp³)–H官能化。然而，由于氮原子与芳香环之间的共轭作用，该策略面临一个公认的挑战：从被还原的光催化剂到二级苯胺自由基阳离子的逆向电子转移过程非常快，这会抑制目标自由基的生成。

为解决此问题，研究团队提出假设：一种空间位阻较大的芳基酮光催化剂能够减缓自由基对之间不利的BET过程。增加的空间位阻、超共轭效应以及给电子效应可以稳定SET后形成的酮基自由基阴离子，从而延长其寿命，降低其发生BET的倾向，最终增强α-氨基自由基的催化生成能力。这一核心光催化剂设计与手性镍催化剂相结合，构成了本研究实现突破性转化的基础。

图2. 胺类化合物对映选择性α-氨基C(sp3)−H官能团化方法

2. 催化剂设计与反应开发

为了实施上述概念框架，研究团队以含有游离N–H键且具有苄位氢的N-烷基苯胺1为模型底物，探索其不对称α-氨基C–H芳基化反应（图3）。考虑到金属光氧化还原催化通常局限于缺电子和中性的芳烃，他们选择4-甲氧基溴苯2作为亲电试剂。

光催化剂的选择至关重要。由于N-烷基苯胺的氧化电势相对较低，且需要解决快速的BET问题，需要选择氧化性温和的光催化剂。三线态激发态酮类化合物因其温和的氧化性以及在酮基型还原态下增强的还原能力，成为常用铱基多吡啶络合物的有前景的替代品，并能最大程度降低过度氧化的风险。

研究团队推测，在芳基酮光催化剂中引入空间位阻大的取代基，可以抑制其HAT反应活性并增强其光稳定性。位阻会阻碍形成必要的三原子共线过渡态，从而在动力学上不利于双分子HAT过程。为了验证这一假设，他们使用了一系列空间位阻逐渐增大的光催化剂PC1–PC4进行催化反应测试。

实验结果令人鼓舞：随着空间位阻的增大，光催化剂的效率呈现上升趋势。二苯甲酮PC1产生了C-和N-芳基化产物的混合物，且溴苯转化率低；而具有2,4,6-三异丙基取代的芳基酮PC4则以82%的产率、95%的对映选择性和优异的位点选择性得到了目标偶联产物。经过系统优化，最终确定了最佳反应条件：使用大位阻酮光催化剂PC4和手性双（咪唑啉）镍催化剂，在390 nm LED光照下进行反应。

这种对芳基酮光催化剂进行位阻修饰的策略，同时解决了多个挑战：其温和的氧化性最大程度减少了胺的过度氧化；其强还原能力实现了催化相关低价镍中间体的高效周转；而其战略性的空间位阻则有效抑制了BET过程和非生产性的HAT途径。同时，富电子的手性双（咪唑啉）配体具有双重功能：既能促进镍催化剂对富电子芳基卤化物的氧化加成，又能为对映选择性转化提供精确的立体化学控制。

图3. 反应开发

3. 广泛的底物适用性与合成应用

在优化的不对称芳基化条件下，研究团队系统探索了N-烷基苯胺的底物范围（表1）。一系列无环和环状的N-烷基苯胺都能与N-Boc-4-溴苯胺成功进行交叉偶联，以高对映选择性得到有价值的苄基苯胺类产物。N-烷基链上可以耐受三氟甲基、氰基和酯基等多种官能团，N-芳基部分上的各种取代基也具有良好的兼容性。

更重要的是，该方法能够有效区分具有多个潜在竞争反应位点的底物。在含有多种不同类型C(sp³)–H键（如烯丙位、苄位、α-氧位等）的复杂分子中，该方法依然能够实现高的化学选择性、位点选择性和立体选择性。源自药物相关分子（如色胺、β-氨基醇、维生素E、Lipitor、吉非贝齐、多巴胺等）的苄胺类化合物的成功合成，凸显了该方法在药物发现与开发中的巨大潜力。

另一方面，该方法对于（杂）芳基卤化物的适用范围也非常广泛（表2）。除了富电子芳基溴化物，电子中性和缺电子的芳环也能被有效引入。反应体系能够耐受多种官能团，包括保护的胺基、醚、氰基、砜、酰胺、芳基氯、硼酸酯、酯、缩醛和乙酸酯等。此外，芳基碘化物和缺电子芳基氯化物也是合适的亲电试剂，杂芳基溴化物同样能作为有效的偶联伙伴。

为了进一步展示该方法的实用价值，研究团队将其应用于现有药物、天然产物和生物分子中复杂芳环骨架的引入。一系列结构复杂的芳基溴化物都能与N-烷基苯胺成功偶联，以优异的化学、位点和对映选择性形成所需的苄胺类化合物，例如源自D-半乳糖、香叶醇、酪氨酸、鬼臼毒素、胆固醇、舍曲林、非那喹啉、塞来昔布、二肽和帕罗西汀等衍生的产物。

表1. N-烷基苯胺的底物范围

表2. （杂）芳基卤化物的底物范围

4. 在药物分子合成中的流线化应用

这种不对称胺芳基化策略在简化几种治疗相关候选药物的合成路线方面展现出显著优势（图4）。以作为糖尿病治疗药物的胰高血糖素受体拮抗剂为例，先前通过手性辅助策略合成这类手性苄胺需要八到十步反应，且需要从头合成每个分子及其对映体。相比之下，本研究的方法能够从一个共同的N-烷基苯胺前体和相应的商品化芳基溴出发，通过简洁的两步序列（C–H芳基化/酯水解），模块化地获取这些目标分子，且无需特殊设备或特定光源。

类似地，合成其他具有胰高血糖素受体拮抗活性的苄胺及其非对映异构体，传统方法需要六步反应并辅以手性色谱分离。新方法则能直接从简单的N-烷基苯胺和商品化芳基卤化物出发，通过催化对映选择性合成以良好的收率和优异的立体选择性获得目标产物。这些实例证明了该方法在快速构建手性药物分子库、加速构效关系研究和药物发现进程方面的潜力。

图4. 高效合成具有治疗意义的候选药物

5. 反应机理探究

通过深入的机理研究，团队阐明了该反应的可能路径（图5）。自由基捕获实验证实了α-氨基碳中心自由基中间体的存在。催化计量学和化学计量学的有机金属实验表明，独立合成的Ni(II)芳基溴配合物是催化循环中的关键中间体。

循环伏安研究揭示了光催化剂和镍催化剂的氧化还原性质。研究表明，光催化剂PC4的还原态能够将Ni(II)二溴配合物还原为Ni(I)，但不易进一步还原为Ni(0)。加入芳基溴化物后，还原电流的浓度依赖性增加表明芳基溴化物与Ni(I)络合物发生氧化加成在热力学上是可行的。

基于以上结果，研究团队提出了可能的反应机理：反应始于二级苯胺与三线态激发态光催化剂之间的单电子转移，形成离子-自由基对；随后在碱存在下发生质子转移，生成α-氨基自由基和关键的酮基自由基阴离子。与此同时，由Ni(II)前体与酮基自由基通过SET产生的Ni(I)溴化物物种，经历对芳基溴的氧化加成形成Ni(III)芳基二溴配合物；该配合物被酮基自由基还原，再生出基态光催化剂和Ni(II)芳基溴配合物；后者捕获氧化生成的烷基自由基，形成Ni(III)中间体；最后，还原消除得到对映体富集的苄胺产物，并再生Ni(I)溴化物物种，完成催化循环。

图5. 机制探究

三、小结

本研究开发了一种基于先进金属光氧化还原催化体系的、高效实现N-烷基苯胺对映选择性α-氨基C(sp³)–H芳基化的强健方法。该策略通过精心设计的空间位阻芳基酮光催化剂和富电子手性双（咪唑啉）配体，解决了胺官能化中长期存在的挑战。该方法具有广泛的底物适用范围，能够兼容多种N-烷基苯胺和芳基溴化物，并实现高的化学、位点和立体选择性。机理研究阐明了光催化剂控制的自由基生成和镍催化剂引导的交叉偶联的协同作用。对治疗相关的胰高血糖素受体拮抗剂的流线化合成，例证了该方法在简化合成路线、加速药物发现方面的潜力。通过能够从简单原料快速获取对映体富集的苄胺类化合物，该工作为探索化学空间和开发重要药物创造了宝贵机会，突显了金属光氧化还原催化在现代合成化学中的变革性潜力。

原文详情

Weisai Zu, Xiang Wan, Haoran Wu, et al. Direct enantioselective C(sp³)-H coupling of N-alkyl anilines via metallaphotoredox catalysis. Nature Chemistry (2026). 

https://doi.org/10.1038/s41557-025-02018-0.