Nature Biotechnology：生物胶水！
小奇
医用粘合剂常用于伤口闭合和浅表组织修复，但其在内脏器官，特别是肠道内的应用仍然充满挑战。目前的粘合剂系统通常依赖外部诊断设备来定位出血部位，并且通常需要进行侵入性手术才能应用。一个关键的局限性在于它们无法自主识别并粘附于动态病灶，例如肠道深处的隐匿性出血（指体内肉眼不可见的出血，需要通过医学检查才能发现），这种出血通常与严重的炎症性肠病（IBD）相关。
在自然界中，藤壶和沙堡蠕虫等海洋生物会分泌生物粘合剂，以响应局部环境信号，从而实现水下粘附。受这种程序化粘合行为的启发，人们一直在努力开发能够模拟这些动态生物粘合系统的工程化生物材料。然而，大多数用于医疗领域的工程化生物材料缺乏集成传感或调节电路，这限制了它们在炎症肠道复杂且不断变化的环境中自主运行的能力。
鉴于此，深圳先进院钟超、安柏霖、深圳大学医学部黄鹏等研究人员构建了一种非致病性大肠杆菌菌株，该菌株包含一个由三个功能模块组成的合成基因回路：一个血液传感器、一个粘附输出模块和一个治疗效应器。血液传感模块结合了血红素诱导型启动子和三层转录放大器，能够以超高灵敏度检测胃肠道出血，即使血液浓度低至 100 ppm，也能实现超过 100 倍的信号放大。
图|用于精确靶向出血部位并延长炎症性肠病治疗时间的TL-胶系统示意图。
图|构建具有高信噪比的血液诱导型基因电路。
激活后，粘附模块会分泌源自藤壶的粘合蛋白 CP43K，形成一种抗炎基质，将细菌锚定在发炎的黏膜上。同时，治疗模块会产生 TFF3，这是一种参与黏膜保护和细胞迁移的蛋白质，以促进上皮修复。
图|工程化L-胶材料的设计与表征。
在小鼠实验中，单次直肠或口服给药即可使肠道实现长达 10 天或 7 天的稳定定植。在葡聚糖硫酸钠诱导的炎症性肠病（IBD）小鼠模型和白细胞介素-10 基因敲除（Il10−/−）小鼠模型中，这种治疗性生物胶（TL-glue）显著减少了出血，减轻了炎症，并恢复了黏膜完整性。这一模块化平台表明，整合传感、粘附和治疗功能可以实现对IBD的自主、局部和持久治疗。
图|评估L-胶在体内的抗炎症性肠病和止血功效。
图|L-胶的组织学分析和抗炎功效评估。
TL-glue平台代表了一种新型活体疗法的蓝图，其特点是生物标志物触发的粘附、持续的蛋白质分泌和口服给药能力。其模块化架构能够灵活集成各种传感、粘附和治疗模块，从而支持对多种黏膜和炎症疾病进行局部持久治疗。通过将环境传感与自主材料合成相结合，这项工作将活体材料范式扩展到适应性和精准控制的治疗领域，为需要动态生物干预的疾病提供了一种通用策略。
尽管临床前研究结果令人鼓舞，但在临床转化之前仍需解决一些挑战。TL-glue在人体外周血单核细胞中引起了中度的体外免疫反应，因此需要在人源化模型和灵长类动物模型中对宿主-微生物相互作用进行更深入的评估。此外，基于质粒的基因回路可能存在稳定性和生物安全性风险，包括潜在的水平基因转移。尽管在小鼠体内实现了环境控制下的定植，但其在生理环境不同的肠道中的长期存活和清除动力学仍需进一步评估。
未来的工作将重点是将这种活体胶系统转化为益生菌载体，例如大肠杆菌Nissle 1917和乳酸杆菌，以增强宿主相容性和生物安全性。对每个功能模块的进一步优化将提高其在不同疾病背景下的操作精度和治疗效果，为在大动物模型中进行验证铺平道路。
参考文献：
Ge, C., Jiang, S., Dong, X. et al. Engineered living glues secrete therapeutic proteins for treatment of inflammatory bowel disease. Nat Biotechnol (2026).
https://doi.org/10.1038/s41587-025-02970-9
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