Science：实用！手性大环化合物合成

米测MeLab

2026-03-09

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编辑丨风云

研究背景

手性大环化合物（12元环以上）由于其独特的空间构象和生物活性，是药物研发和材料科学中的核心分子。

关键问题

目前，手性大环化合物的合成主要存在以下问题：

1、环化效率与选择性的博弈

如何克服线性前体高度的构象自由度，通过有效的模板效应，让分子内的大环化反应在热力学和动力学上优于分子间的低聚或二聚反应，这是一大挑战。

2、新立体中心构建的精准受控

如何在不依赖前体预设手性的情况下，仅依靠催化剂实现对大环闭环处新生成立体中心配置的绝对控制，甚至实现对前体原有手性的“覆盖”调控，是手性大环化合物合成的另一挑战。

新思路

有鉴于此，苏黎世联邦理工学院Helma Wennemers等人报道了一种催化剂控制的立体选择性头对尾大环化方法。该方法利用双功能肽催化剂模板化线性前体的末端官能团，从而使分子内反应优于分子间反应，并实现对新生成立体中心配置的精确控制。从无手性线性前体出发，获得了多种12至18元的手性大环内酯和内酰胺。即使在环化手性线性前体时，该有机催化剂也能主导立体化学结果。这种催化剂控制的立体选择性头对尾大环化为预测性合成手性大环化合物提供了实用路径，其应用价值在合成天然产物的核心骨架中得到了体现。

技术方案：

1、开发了构建大环内酯的模型反应

三肽催化剂D3通过β-转角构象和盐桥结构，在3 mol%负载下以97%收率、>20:1选择性高效构建16元大环，显著抑制了二聚体生成。

2、考察了环合成方法的普适性

肽催化剂高效合成12-18元环，13元及以上收率92-97%、选择性>20:1 dr和99% ee，通过s-trans,E烯胺中间体实现(S,R)构型精准诱导。

3、展示了该方法在药物分子修饰和生物大分子偶联领域的潜力

催化体系官能团耐受性强，兼容多种取代基及大环内酰胺合成，产物醛基可多样化功能化，在药物修饰和生物偶联领域潜力巨大。

4、证明了该方法在复杂天然产物及类似物开发中的实用性

催化剂可"覆盖"底物原有手性，单一前体通过更换催化剂手性灵活获取不同构型异构体，成功合成天然产物robotnikinin核心骨架，实用性强。

技术优势：

1、首次提出了双功能肽催化模板策略

研究开发了基于三肽（如 D3）的催化体系，通过共价烯胺形成和非共价氢键相互作用，将线性前体两端拉近并固定，完美解决了大环化中的模板难题。

2、实现了绝对的立体化学主导权

该催化剂展现了卓越的“控制力”，不仅能从无手性原料高选择性构建大环，还能在存在底物手性干扰时，通过选择不同手性的催化剂，定向获得特定的非对应异构体。

技术细节

反应开发与催化剂优化

研究团队选择醛与酮基乙烯基酯之间的共轭加成作为构建大环内酯的模型反应。实验初始阶段，研究者测试了多种胺类催化剂，发现简单的二级胺如四氢吡咯或常用的 Hayashi-Jørgensen 催化剂几乎没有活性，转化率低于 10%。脯氨酸虽有一定活性但选择性极差。随后，团队引入了具有 β-转角构象的三肽催化剂 H-dPro-Pro-Glu-NH2 (D1)，利用其分子内的盐桥结构和双功能位点，显著提升了 16 元大环的收率和对映选择性（99% ee）。通过进一步优化催化剂结构，最终确定的最优催化剂 D3 (H-dPro-αMePro-Glu-NH2) 在仅 3 mol% 的负载量下，即可在 18 小时内以 97% 的收率、大于 20:1 的非对应选择性获得目标大环，且极大地抑制了二聚体的产生（大环与二聚体比例达 37:1）。这一结果有力证明了肽催化剂在模板化前体末端、促进分子内反应方面的卓越能力。

图  催化大环化和反应设计的挑战

图  有机催化立体选择性大环化反应的优化

环尺寸变化与立体化学模型

在确定最优条件后，研究者考察了该方法的普适性。结果显示，该肽催化剂能高效合成 12 至 18 元环 的多样化大环分子。对于 13 元及以上的环，大环化效率极高，收率普遍在 92% 至 97% 之间，立体选择性均保持在 >20:1 dr 和 99% ee 的极高水平。12 元环由于具有较高的环张力（计算值为 6.8 kcal/mol），收率略低（78%）且二聚体副反应增多。计算模拟表明，环张力与大环/二聚体比例之间存在负相关关系。立体化学模型分析指出，催化剂通过形成 s-trans, E 构型的烯胺中间体，并利用氢键诱导底物的 Re/Re 面进行加成，从而实现了对新立体中心 (S,R) 构型的精准诱导。这种模型不仅解释了实验观察到的构型，还为预测不同环尺寸产物的空间构型提供了理论依据。

图  环的大小和张力对肽催化的立体选择性大环化反应的影响

官能团兼容性与衍生化应用

该催化体系表现出极强的官能团耐受性，底物中无论是含有富电子/缺电子芳环、还是对空间位阻敏感的环丙基，甚至是在大环中引入炔烃或邻苯二酚等可能增加环张力的特殊基团，反应均能以优异的立体选择性进行。此外，将酯键替换为酰胺键合成大环内酰胺时，同样表现出色（96% 收率, 99% ee）。产物大环中的醛基作为一个通用的“合成手柄”，可进行多种下游功能化：如通过腙化反应与生物分子偶联，通过氧化偶联引入氨基酸片段，或通过脱羰反应获得传统方法难以构建的 α-取代大环内酯。这些应用展示了该方法在药物分子修饰和生物大分子偶联领域的巨大潜力。

图  线型前体中取代基和官能团对立体选择性大环化及下游衍生化的影响

手性前体的催化剂控制与天然产物合成

本研究最引人注目的发现是催化剂具有“覆盖”底物原有手性的能力。当使用含有手性中心的线性前体 S18 时，使用催化剂 D3 获得了特定构型的大环 18a；而换用 D3 的对映异构体催化剂时，则获得了完全相反构型的新立体中心，即产物的非对应异构体 18b。这种催化剂主导的立体化学选择性极具价值，因为它允许研究者从单一的线性前体出发，仅通过更换催化剂手性即可灵活获取不同构型的大环异构体，避免了繁琐的手性底物合成。利用这一策略，研究团队成功合成了具有生物活性的天然产物robotnikinin的核心骨架，证明了该方法在复杂天然产物及类似物开发中的实用性。

图  手性线性前体的催化剂控制的立体选择性大环化反应

展望

本研究通过巧妙设计双功能肽催化剂，成功攻克了手性大环化反应中环化效率低和立体化学控制难的两大长期挑战。该方法不仅适用于多种环尺寸（12-18元）和官能团，且展示了极高的预测性和灵活性，特别是催化剂对立体化学配置的决定性控制，为手性大环药物的库构建和天然产物合成提供了一套高效、环保且实用的有机催化新工具。

参考文献：

JONAS W. RACKL, et al. Organocatalyst-controlled stereoselective head-to-tail macrocyclizations. Science, 2026, 391(6788):931-936.

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aec8992