哥伦比亚大学程柯团队，Science！

纳米人

2026-03-11

2026年3月5日，《Science》在线发表了哥伦比亚大学程柯团队的一项最新研究成果，题为 “Single intramuscular injection of self-amplifying RNA of Nppa to treat myocardial infarction”。该研究提出了一种全新的、一次给药的RNA治疗策略，通过单次肌肉注射自我扩增RNA（saRNA）实现对心肌梗死（MI）的长期心脏保护，为缺血性心脏病的治疗提供了具有转化潜力的新思路。

该研究被 Science 评选为热点研究，并发表了 Science 杂志资深编辑 Yevgeniya Nusinovich 题为“Shot to the heart”的简评。杂志同期还配发题为 “Protein therapy with self-amplifying RNA” 的社论文章，对该工作进行了深入探讨。

心肌梗死会导致大量心肌细胞不可逆丢失，并触发炎症反应与心室重构，最终进展为心力衰竭。尽管介入再灌注治疗显著降低了急性死亡率，但对于已经受损的心肌组织，目前仍缺乏安全、持久且微创的再生治疗手段。近年来，基因和RNA疗法为心脏修复带来希望，但多数策略依赖心肌内注射等侵入性操作，或受限于传统mRNA表达时间短、蛋白产量有限等问题。如何在避免直接操作心脏的前提下，实现长效、稳定的心脏保护，是心血管再生领域长期未解的难题。

灵感来自新生心脏：放大Nppa的再生信号

成年小鼠和新生小鼠在心梗后3天的心脏组织Pro-ANP染色（黄色）

研究团队将目光投向心脏发育过程中的关键分子——心房利钠肽（ANP），其编码基因为Nppa。研究发现，在心肌梗死后，新生小鼠心脏中Nppa表达显著上调，且幅度远高于成年小鼠。这一差异提示：更高水平的Nppa表达可能与心脏再生能力密切相关，而成年心脏中不足的Nppa诱导或许限制了修复潜力。

基于这一观察，团队设计了一种编码天然Nppa的自我扩增RNA（saRNA），并利用脂质纳米颗粒（LNP）进行递送。与传统mRNA不同，saRNA在细胞内可借助自身编码的复制酶复合体进行RNA扩增，从而在低剂量下实现持续、高水平蛋白表达。

研究者提出核心假说：单次肌肉注射saNppa-LNP后，可在体内建立一个“RNA工厂”，持续分泌前体蛋白pro-ANP；循环中的pro-ANP在心脏特异性蛋白酶corin作用下被剪切为活性ANP，激活NPR1/cGMP信号通路，从而在不直接操作心脏的情况下实现长期心脏保护 。

一次注射，28天以上持续表达

肌肉注射荧光素酶saFluc-LNP小鼠活体成像追踪蛋白表达

单次肌肉注射saNppa-LNP后，小鼠体内pro-ANP分泌可持续至少4周，表达强度明显优于等剂量传统mRNA 。在永久结札及缺血再灌注模型心梗中，治疗组左室射血分数显著改善，梗死面积缩小，纤维化程度降低。

更重要的是，该疗效在多种临床相关模型中均得到验证，包括老龄、动脉粥样硬化以及糖尿病背景下的心梗模型。这意味着该策略不仅在“理想条件”下有效，也在复杂病理状态中具有稳健性。

在更具临床意义的大动物猪缺血再灌注模型中，单次肌肉注射同样有效维持心功能，减轻不良重构，进一步增强了其转化前景 。

机制研究显示，该疗法并非单纯“补充激素”。单核转录组测序发现，saNppa-LNP治疗后，Npr1阳性的内皮细胞与心外膜细胞的旁分泌谱发生重塑，形成有利于再生的微环境，促进心肌细胞重新进入细胞周期，同时抑制促纤维化的Postn阳性成纤维细胞扩增 。

安全性评估显示，仅观察到短暂局部炎症反应，未发现适应性免疫激活或系统毒性，为后续临床开发奠定基础。

从“心脏注射”到“肌肉注射”：RNA治疗范式的改变

一次肌注saNppa-LNPs实现持续心脏保护

该研究的创新，在于将器官内递送转变为远端建立分子工厂的“声东击西”策略。通过saRNA的自我扩增特性与corin在心脏特异性激活的巧妙设计，实现了空间选择性与时间持久性的统一。

这是一种微创、一次给药、长效输出的RNA治疗新范式。相比反复给药的蛋白或短效mRNA治疗，该策略更接近临床可行性，也更符合慢性心衰管理的需求。

本文通讯作者程柯教授目前担任哥伦比亚大学生物医学工程系Alan L. Kaganov讲席教授，同时担任美国心脏协会（AHA）生物工程科学委员会主席，美国细胞外囊泡协会（AAEV）共同创始人和董事会主席。他是法国国家医学院（ANM）外籍院士，美国生物医学工程学会（BMES）会士，国际医学与生物工程学院（IAMBE）会士，美国医学与生物工程学院（AIMBE） 会士，和美国心脏病协会（AHA） 会士。程教授连续入选科睿唯安 “全球高被引科学家” 名单，并获得Wallace H. Coulter 医疗创新奖，克拉姆森应用研究奖等诸多行业奖项。第一作者张凯悦博士目前为哥伦比亚大学生物医学工程系博士后研究员，主要从事细胞外囊泡及 RNA 药物在再生医学中的应用研究。