Science：人工构建睾丸！

小奇

2026-03-11

哺乳动物的生育能力依赖于从早期发育中指定的原始生殖细胞产生健康的卵子和精子。在雄性中，这导致产生的精子与其原始细胞几乎没有相似之处。生殖细胞需要与特化的体细胞相互作用，这些体细胞支持其分化为精子。支持细胞（Sertoli cells）位于曲细精管内，靠近生殖细胞，而间质细胞（Leydig cells）则位于周围的间质中。能够再现这些睾丸细胞群体的实验室模型在男性不育症的治疗应用中具有潜在价值。

在第一项研究中，Yoshino等人在Science上报告了人工生成能够模拟功能性小鼠睾丸并支持生殖细胞发育的干细胞。在一项平行研究中，Sato等人在Science Advances上报告，以这种方式产生的支持细胞和间质细胞样细胞被引入缺乏这些细胞的小鼠睾丸后，能够恢复睾丸功能。

在胎儿发育过程中，高度特化的体细胞群体驱动性腺的形成。双潜能祖细胞可以被指定分化为支持细胞——这在胎儿早期睾丸形成中是必需的，或者分化为颗粒细胞（granulosa cells）——这是形成卵巢所必需的。早期对小鼠的研究表明，生殖细胞发育的初始阶段遵循由支持细胞或颗粒细胞的存在所产生的性别特异性体细胞环境。遗传学上的雄性生殖细胞在暴露于卵巢体细胞环境时会遵循雌性途径并启动细胞分裂，而遗传学上的雌性生殖细胞在暴露于睾丸体细胞环境时则不会进入细胞分裂。这些研究证明了早期生殖细胞发育的可塑性，以及支持性体细胞谱系在决定其命运中的重要作用。

将已分化的体细胞重编程为诱导多能干细胞的能力，引发了开发新技术以生成用于治疗的细胞、组织和器官的进化，涉及多个身体系统。这包括使用多能干细胞产生原始生殖细胞样细胞（PGCLCs）。PGCLCs可以在移植后重新定居曲细精管并完成精子发生（精子细胞的分化）。然而，这些模型依赖于胎儿体细胞的存在来支持PGCLC的分化。开发一个能够从多能细胞产生支持细胞、间质细胞和生殖细胞群体的系统，是朝着创建能够支持精子发生的人工睾丸迈出的重要一步。

Yoshino等人成功地从小鼠多能干细胞获得了睾丸体细胞群体。作者通过抑制由骨形态发生蛋白（BMP）和无翅相关整合位点（WNT）蛋白控制的信号通路，从XY胚胎干细胞（一种雄性多能干细胞）诱导分化出支持细胞样细胞（工程化表达支持细胞标志物、与绿色荧光蛋白偶联的转录因子SOX-9）。BMP和WNT对胚胎发育和分化都很重要。这种抑制阻止了XY胚胎干细胞默认分化为颗粒细胞样细胞。作者还观察到这些支持细胞样细胞能够形成类似于曲细精管的管状结构。

源自Science

此外，来源于多能干细胞的PGCLCs可以在直接放置于培养物中时渗入支持细胞样细胞聚集体，而无需事先解离为其组成细胞。所得的三维组织能够支持PGCLCs分化为推定的精原干细胞（从青春期开始将持续产生精子的干细胞），作者将其称为生殖干细胞样细胞（GSCLCs）。当移植到遗传工程改造缺乏生殖细胞的小鼠曲细精管中时，这些GSCLCs产生的精子能够通过胞质内注射使卵子受精。而且，由此产生的小鼠后代具有生育能力。

使用来源于多能干细胞的生殖细胞开发体外精子发生模型的过程中，完成生殖细胞分裂（减数分裂）在体外仍然是一个瓶颈。尽管Yoshino等人开发的系统促进了生殖细胞发育直至减数分裂启动，但需要将GSCLCs移植到活小鼠的曲细精管中才能产生精子。

与Yoshino等人来自同一研究小组的Sato等人证明，使用这种体外模型从多能干细胞衍生的支持细胞样细胞也能够重新定居缺乏内源性支持细胞的小鼠曲细精管。这种支持细胞的重新定居恢复了精子发生。Sato等人还显示，从多能干细胞衍生的独立间质细胞群体可以分化为间质细胞样细胞。作者将这种细胞群体称为间质细胞样细胞（ICLCs）。间质细胞产生睾酮，这在男性个体中维持第二性征等功能。尽管已经有人从人类诱导多能干细胞在体外产生产生睾酮的间质细胞，Sato等人证明ICLCs可以迁移到缺乏内源性间质细胞的小鼠睾丸中并产生睾酮。作者还显示，将这些多能干细胞衍生的间质细胞重新引入缺乏间质细胞的小鼠睾丸中，可以挽救由间质细胞缺失引起的减数分裂停滞，从而完成精子发生。

使用多能干细胞生成睾丸细胞群体的新兴技术，为缺乏生殖细胞、支持细胞或间质细胞群体，或这些细胞功能受损的个体的未来治疗干预带来了希望。这包括性发育差异者、接受生殖毒性治疗（如癌症治疗）者，以及睾丸产生睾酮不足的性腺功能减退男性。尽管干细胞治疗在可用于不育症或性腺功能减退症患者之前还需要更多的研究和临床开发，但Yoshino等人和Sato等人的研究证明了仅使用多能干细胞就能形成功能性生殖细胞、支持细胞和间质细胞的人工睾丸的原理验证。

参考文献：

1. T. Yoshino et al., Science 391, eaea0296 (2026).

2. T. Sato et al., Sci. Adv. 12, eadz0269 (2026).