Adv. Mater：优化肽可电离脂质可实现高效低毒的mRNA递送以用于体内先导编辑和蛋白质替代治疗
柚子
高效的mRNA脂质纳米颗粒（LNP）往往存在安全性风险。有鉴于此，北京大学程强教授建立了肽可电离脂质（PILs）的结构-活性关系框架，并将其用于合理设计安全、有效的mRNA-LNPs。
本文要点：
（1）PIL的结构由三个模块组成：构建基团、侧链长度和疏水尾部。实验通过系统优化确定了一种具有四个构建基团和适中的侧链长度的先导化合物（Dab4），其能够在降低肝毒性的同时保持出色的递送性能。利用这一框架，实验合成了一系列源自Dab4。具有三种尾部类型的PILs，包括烷基（a-tail）、酯（aat-tail）和羟基（e-tail）。研究发现，尾部化学结构可决定器官趋向性，其中的B12-a13Dab4（a-tail）在肝脏中的表现最为出色。B12-a13Dab4 LNP能够表现出显著提高的肝递送效率和生物安全性（与FDA批准的SM-102药物制剂相比）。
（2）实验结果表明，B12-a13Dab4 LNP能够通过共递送PE7 mRNA和epegRNA触发体内先导编辑，并且可以在遗传性酪氨酸血症1型（HT-1）模型中通过反复递送延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）mRNA产生显著的治疗效果。综上所述，该研究确立了一种能够在疗效和安全性之间取得平衡的PILs设计原则，其能够为实现基因编辑和蛋白质替代疗法提供一个多功能mRNA-LNP平台。
Qiu Wang. et al. Optimizing Peptide Ionizable Lipids Enables Efficient and Low-Toxicity mRNA Delivery for In Vivo Prime Editing and Protein Replacement Therapy. Advanced Materials. 2026
DOI: 10.1002/adma.202522552
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202522552
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