JACS：钯催化不对称炔丙基化反应合成含季碳中心的手性醛

云深

2026-04-10

全文概要

扬州大学王磊、复旦大学张俊良和南京大学王敏燕等研究团队报道了一种高效、高对映选择性的钯催化α-烷基-α-芳基二取代醛与炔丙基乙酸酯的α-炔丙基化反应。该方法使用BINOL-derived手性亚磷酰胺配体（L9），在温和条件下成功构建了一系列含有全碳季碳中心的手性醛，产物收率中等到良好，对映选择性高达98%。DFT计算揭示了反应的立体选择性和区域选择性来源，证明了催化剂与底物间的非共价相互作用（如C–H···F）在稳定过渡态中的关键作用。该策略具有良好的底物普适性、可放大性和多样的后续转化能力，展示了在手性催化剂开发和复杂分子合成中的广泛应用前景。

本文要点

1. 反应开发与条件优化：以Pd(bipy)Cl₂为催化剂，L9为配体，Cs₂CO₃为碱，MTBE为溶剂，在50 °C下实现了高效的不对称炔丙基化反应，收率84%，ee值93%。克级反应仍保持高效（86%收率，94% ee）。

2. 底物适用范围广：多种芳基、杂芳基、烷基取代的炔丙基乙酸酯均能顺利反应，电子效应和位阻效应对反应影响可控。复杂分子（如雌酮、维生素E衍生物）也能兼容，显示出良好的后期功能化能力。

3. 合成应用丰富：产物醛可转化为烯烃、胺、腈、酮、醇、三唑、羧酸、内酯等多种结构，并成功衍生出新型手性硫脲-胺催化剂17，该催化剂在不对称(4+2)环化和Michael加成中表现出优异性能（ee值高达91%）。

4. 机理与DFT研究：DFT计算表明，反应通过Pd(0)与炔烃配位、氧化加成、烯醇负离子配体交换、3,3-消除等步骤进行。对映选择性由TS4A-S与TS4A-R之间的能垒差（2.4 kcal/mol）决定。IGMH分析揭示了TS4A-S中更强的C–H···F非共价相互作用是关键稳定因素。

Shuaijie Wu, Xiaomeng Xu, Tian Tang, et al. Enantioselective Synthesis of Quaternary Stereocenter Aldehydes by Palladium-Catalyzed Intermolecular Propargylation Reaction, J. Am. Chem. Soc. (2026) DOI: 10.1021/jacs.6c00417

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https://doi.org/10.1021/jacs.6c00417