三个人，发一篇Nature，颠覆传统范式！

米测MeLab

2026-04-20

特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。

编辑丨风云

研究背景

交叉偶联反应是构建碳-碳键的基石，广泛用于医药和材料合成。传统上，这类反应依赖于芳基亲核试剂（Ar-Y）和芳基亲电试剂（Ar-X）的极性匹配。这种设计的核心在于两种反应物在催化循环中扮演互不干扰的角色（亲电体进行氧化加成，亲核体进行转金属化），从而确保反应的选择性。

关键问题

目前，交叉偶联反应的研究主要存在以下问题：

1、反应物极性的固有束缚

传统偶联反应受限于化学键的内在极性，导致合成路径必须预先确定亲核与亲电位点，限制了逆合成分析的灵活性，且往往需要重复的官能团转化步骤。

2、机理角色的教条化限制

领域内长期假设内在键极性严格决定了交叉偶联的机理角色，缺乏一种能根据偶联对象动态调整自身机理行为（既能氧化加成也能转金属化）的通用芳基合成子。

新思路

有鉴于此，德国马克斯·普朗克煤炭研究所Josep Cornella等人报道了在过渡金属催化的交叉偶联中既能表现为亲核试剂也能表现为亲电试剂的两亲性芳基铋试剂，从根本上打破了这种反应性的二分法。正如化学计量和机理研究所证明的那样，其两亲反应性源于它们能与过渡金属配合物进行氧化加成和转金属化过程。通过证明单一芳基试剂可以参与这两个经典的基元步骤，这项工作挑战了长期以来的假设，即内在键极性僵硬地决定了交叉偶联化学中的机理角色。

技术方案：

1、验证了芳基铋(III)试剂的双重活性

研究人员验证芳基铋(III)试剂双重活性，提出全新催化机理蓝图，铋试剂可切换亲核/亲电角色，打破了传统偶联单一功能限制。

2、验证了两亲性平台在复杂化学空间中的鲁棒性和通用性

 研究人员详细考察两亲性偶联适用范围，亲核模式下与多种取代基芳基碘化物高效偶联，亲电模式下与芳基硼类广泛兼容，无外加碱也能优异产率，展示了鲁棒性和通用性。

3、展示了合成策略的应用价值

 芳基铋试剂可从多种廉价前体制备，灵活切换亲核/亲电角色应对不同偶联环境，绕过合成瓶颈，减少重新官能团化步骤，为药物开发和材料设计提供高效平行合成平台。

技术优势：

1、提出“两亲性偶联”新概念

研究发现芳基铋(III)配合物具备独特的氧化还原特性，能根据反应伙伴的不同，动态扮演亲核体或亲电体的角色。

2、实现了合成策略的高度灵活性

本文实现了单一芳基铋中间体无需转化即可与多种亲电体（如碘化物、硫鎓盐）或亲核体（如硼酸衍生物）偶联，解决了复杂分子合成中官能团不相容或中间体不稳定的难题。

技术细节

两亲性偶联的发现与机理验证

研究团队首先通过化学计量实验验证了芳基铋(III)试剂的双重活性。当PhBiIIIBr与芳基钯(II)中间体反应时，它表现为亲核试剂，顺利进行转金属化产生偶联产物，产率达84%。有趣的是，实验观察到在缺乏强亲电体时，Pd(0)能直接插入Bi-C键进行氧化加成，将铋试剂转变为亲电体，并生成Bi(I)副产物。基于此，团队提出了一种全新的催化机理蓝图：在芳基碘化物存在时，钯催化剂优先与其氧化加成，此时铋试剂作为亲核体参与循环；而在芳基硼类亲核试剂存在时，钯催化剂则先与铋试剂氧化加成，使其扮演亲电体角色。这种机理的切换完全取决于系统中另一种偶联伙伴的反应活性竞争，从而打破了传统偶联中单一反应物只能承担单一机理功能的限制。

图  与有机双金属试剂的双亲交叉偶联

图  两亲性有机铋试剂

反应底物普适性与官能团兼容性考察

研究者详细考察了两亲性偶联的适用范围。在“亲核模式”下，芳基铋试剂能与含有各种邻、间、对位取代基的芳基碘化物高效偶联，包括电子效应迥异的硝基、砜基、醛基以及各类杂环（如吡啶、噻吩）。该体系甚至能兼容拉帕替尼中间体等高度官能团化的复杂分子。而在“亲电模式”下，芳基铋试剂展现了与芳基硼酸盐、硼酸及蒎烷醇硼酸酯的广泛兼容性，成功构建了一系列含有酯基、三氟甲氧基、哌嗪基以及药物分子骨架中常见的苯并恶唑、喹啉、吲哚等结构的联芳基化合物。实验证明，即使是含有酸性官能团的底物，在无外加碱的情况下也能以优异产率完成反应，充分展示了该两亲性平台在复杂化学空间中的鲁棒性和通用性。

图  芳基碘和芳基硼化合物的评价

图  来自单个芳基合成子的两亲性交叉偶联：广泛的偶联配偶体相容性

合成策略的应用价值与实际案例

该技术的最大优势在于其合成策略的灵活性。芳基铋试剂可从重氮盐、格氏试剂、芳基锌或通过C-H键金属化等多种廉价前体轻松制备。这种多样化的接入路径允许研究者绕过传统合成中的瓶颈。例如，2-碘吡咯和2-碘呋喃极不稳定且价格昂贵，利用该两亲性技术，可以使用稳定的硼酸类似物作为伙伴，让铋试剂承担亲电角色来完成合成。反之，对于容易发生原脱硼反应的2-吡嗪硼酸等不稳定亲核体，则可以选择使用其对应的碘化物，让铋试剂转而承担亲核角色。这种“电子引导的选择”或“稳定性引导的选择”模式，使单一芳基铋支架能应对多种偶联环境，显著减少了分子多样性衍生过程中的重新官能团化步骤，为药物开发和材料设计提供了高效的平行合成平台。

图  双亲交叉耦合的应用

展望

本研究通过引入两亲性芳基铋试剂，从根本上挑战并颠覆了交叉偶联反应中极性必须匹配的传统范式。铋试剂在同一催化体系下表现出的“极性可调性”，使其能够无缝对接多样化的亲核与亲电伙伴。这不仅拓展了联芳基结构的合成边界，更通过解决不稳定中间体和复杂逆合成转换的难题，为现代合成化学提供了一个极具灵活性的新平台。

参考文献：

Roh, B., Williams, B.A. & Cornella, J. Ambiphilic cross-coupling with aryl-bismuth reagents. Nature (2026). 

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10486-8