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编辑丨风云
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研究背景
饱和氮杂环（SNHs）是小分子药物中的核心结构，其氮原子的精确位置（即“必要氮原子”效应）往往决定了分子的生物活性和理化性质。在药物研发的先导化合物优化阶段，对氮原子位置进行系统改变（即“氮扫描”）至关重要，但这通常需要对每种异构体进行繁重的从头合成。
关键问题
目前，氮扫描主要存在以下问题：
1、饱和骨架原子替换困难
在富含sp3的饱和系统中替换原子涉及打破并重构多个强且惰性的σ键，这比在π电子丰富的芳香体系中进行骨架编辑更具挑战。
2、异构体获取合成负担重
目前获取氮位置异构体主要依赖从头合成，每种类似物都需要不同的起始原料和特定的合成路线，缺乏从通用前体快速获取多样化异构体的简便方法。
新思路
有鉴于此，芝加哥大学董广彬等人报告了一种通过羰基与胺部分的交换，在富含sp3的支架中进行氮扫描的策略，正式实现了羰基到氮（CO-to-N）的原子交换。由于酮的位置异构体可以通过普通碳环前体的羰基移位或碳氢氧化容易地获得，因此CO-to-N原子交换极大地简化了SNH位置类似物的制备，并消除了多次从头合成的需要。CO-to-N反应表现出卓越的官能团兼容性和通用性，使其非常适合复杂生物活性分子的后期修饰和同位素标记。
技术方案：
1、介绍了反应的发展历程
通过PAI中间体和磺酰二氮烯双自由基受体，实现了非张力环酮C-C键的连续断裂与C-N键的串联构建。
2、探索了底物适用范围
实验表明反应兼容酯、醇、酰胺等多种官能团，适用于制备五至七元氮杂环、螺环及其他复杂杂环，具有极强普适性。
3、展示了策略的综合效用
通过与羰基易位、C-H氧化联用高效实现氮扫描，并广泛应用于复杂分子的后期修饰及同位素标记。
技术优势：
1、开创性的提出骨架编辑策略
本文提出了通用的CO-to-N原子交换反应，将易于位置移动的羰基作为氮原子的理想前体，实现了饱和碳环向多种氮杂环异构体的转化。
2、实现了高效的双自由基受体设计
作者设计并利用对甲苯磺酰苯基二氮烯（TsN2Ph）作为高效的双自由基受体，解决了单电子介导下连续断裂两个C-C键并构建两个C-N键的难题。
技术细节
反应发展
实现非张力C(sp3)–酰基键的断裂并随后形成C(sp3)–N键极具挑战，特别是在含有多种官能团的复杂分子中。作者选择了基于自由基介导的化学过程，利用先前开发的NAHA试剂（N′-烷基酰肼）与环酮原位形成的预芳构化中间体（PAI）作为反应起点。反应的关键在于设计一个能捕获两个烷基自由基末端的双自由基受体。在筛选中，尽管叠氮化物和亚胺效果不佳，但作者发现磺酰二氮烯（如TsN2Ph）表现出卓越的活性。其机制如下：PAI通过芳构化驱动产生第一个烷基自由基，攻击二氮烯部分形成C-N键并脱去磺酰自由基；随后，芳基溴触发第二次C-C键活化产生的远端自由基进行分子内加成，最后通过氢原子转移（HAT）和还原步骤完成SNH的构建。实验证明，(n-Bu)3SnH和AIBN是第二步活化的关键，且反应在稀释条件下能减少副反应。作者还优化了一锅法协议，不仅简化了操作，还保持了良好的总收率。
图 在富含sp3的支架中扫描氮
图 开发CO到N原子交换策略
底物范围
该CO-to-N策略展现了广泛的适用性。作者首先在多种γ-和β-取代的环己酮上进行了验证，成功合成了一系列具有药物潜力的哌啶衍生物，如pirodavir和propiverine的核心结构。该反应不仅限于六元环，还能高效构建五元吡咯烷和七元氮杂环庚烷。在官能团兼容性方面，反应表现极其出色，能够容忍酯基、酚羟基、游离醇、芳基氯/氟、各类酰胺、芳基酮、吡唑、炔烃、缩酮、三氟甲磺酸酯以及烯烃等敏感基团。此外，该方法还可扩展至螺氮杂环、哌嗪和吗啉等复杂杂环的合成。在处理具有两个对称酮基的底物时，可以通过化学计量控制实现单酮的选择性转换。大多数情况下，产物以苯基保护的形式分离，便于纯化。研究证明，这种广泛的底物范围使其能够直接从现有的含羰基分子制备出多样化的生物活性类似物，极大地提升了该技术在药物分子库构建中的价值。
图 CO到N原子交换战略的范围
图 通过合并羰基转位与CO至N原子交换在富含sp3的支架中进行氮扫描
综合效用
作者展示了该方法在加速药物研发中的多重用途。通过结合羰基1,2-移位技术，研究者能从单一碳环前体发散性地获取多种氮扫描异构体，例如在5步内获取某种单甘油酯脂肪酶抑制剂的所有三个位置异构体，而传统方法合成单一个体就需要5步。此外，该策略与C-H氧化联用，实现了“CH2-to-N”的净转化，显著缩短了合成路径，如将喹啉衍生哌啶的合成从10步缩短至4步。在后期修饰方面，胆固醇和米非司酮等天然产物及复杂药物分子均能平稳转化，制备出常规方法难以获得的氮杂类似物。同时，该方法在同位素标记领域也表现优异：利用酮的α-位氘代交换实现了tetradeuterated胺的一步制备；利用15N标记的试剂实现了高效的15N标记。这些应用证明了CO-to-N原子交换策略不仅是骨架编辑的有力工具，更为复杂分子的精准结构修正和代谢研究提供了便捷手段。
图 CO到N原子交换策略的进一步合成效用
展望
本研究开发了一种通用的CO-to-N原子交换策略，通过将易于处理的羰基转化为氮原子，突破了饱和支架骨架编辑的难题。该方法以极简的路径实现了生物活性分子的“氮扫描”，为药物化学中SNH类似物的获取提供了高效逻辑。凭借其卓越的官能团兼容性和后期修饰能力，该策略在先导化合物优化及同位素药物标记领域具有显著的应用潜力和科学价值。
参考文献：
ZINING ZHANG, et al. Scanning nitrogen in sp3-rich scaffolds enabled by carbonyl-to-nitrogen atom swap. Science, 2026, 392(6797):536-542.
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef0610#tab-contributors
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