继Nature之后，时隔一个多月，北大许言团队，再发Nature Chemistry！

米测MeLab

2026-06-10

特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。

编辑丨风云

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研究背景

酮是自然界和合成化学中广泛存在的官能团。在酮的羰基碳原子上形成C-C键是构建复杂分子骨架最可靠的策略之一。

关键问题

目前，酮-烯烃偶联主要存在以下问题：

1、酮基自由基产生条件苛刻

脂肪酮由于空间位阻大且亲电性较弱，其单电子还原通常需要使用化学计量的金属还原剂或深度还原的光/电催化系统，这严重限制了下游转化的多样性和官能团兼容性。

2、难以整合过渡金属催化

长期以来，缺乏一种温和且广泛兼容的方法将普通脂肪酮转化为酮基型自由基，导致无法将其与过渡金属催化有效结合，从而难以实现非传统的C-C键形成路径及使用还原敏感的试剂。

新思路

有鉴于此，北京大学许言等人报告了一种高效、温和的方案，通过双功能硅试剂将脂肪酮转化为酮基型自由基。利用独特的自由基易位策略，该方法绕过了强还原条件，并使其能够与钯催化结合，从而开启氧化还原中性的酮-烯烃偶联。使用现成的烯烃代替有机金属试剂，获得了多种烯基化和烯丙基化产物，具有广泛的官能团耐受性。开发了分子间和分子内变体，这种适应性强的酮到酮基型自由基平台可以提供获取其他有价值酮转化的途径。

技术方案：

1、提出了试剂设计与反应机理

利用双功能硅试剂将自由基从易生成的硅基位置易位至酮基位置，绕开强还原条件，在钯催化下实现了XAT启动的自由基偶联。

2、探究了烯基化反应范围

反应涵盖多种高位阻脂肪酮和功能化烯烃，对游离醇、硼酸酯等敏感基团具有极高耐受性，且具有优异的E向立体选择性。

3、展示了分子内变体与复杂应用

作者展示了可构建多种中等大小环系并保留烯烃手柄，并成功应用于多种临床药物分子的后期精准修饰，展现出极高的合成实用价值。

技术优势：

1、提出了试剂辅助的自由基易位策略

本文创新性地设计了双功能硅试剂，利用氰基作为易位句柄，将易于生成的α-硅基自由基原位转化为高活性的酮基型自由基，巧妙规避了传统的强还原路径。

2、首次实现了氧化还原中性偶联与钯催化结合

研究首次实现了脂肪酮与普通烯烃在钯催化下的直接偶联，无需预制敏感的有机金属试剂，并保持了产物的氧化还原中性，展现了卓越的官能团兼容性及对复杂药物分子的修饰能力。

技术细节

试剂设计与反应机理

研究团队提出利用“试剂辅助的自由基易位”策略来克服脂肪酮还原电位高、位阻大的难题。核心设计是一种双功能硅试剂（如Si-1），其氰基作为亲核位点可与酮高效加成生成硅基氰醇中间体。随后，在可见光照射和钯催化下，通过卤素原子转移（XAT）切断C-X键产生α-硅基自由基。该自由基随后向氰基进行分子内加成并发生β-断裂，将自由基中心易位至酮基位置，生成关键的酮基型自由基中间体。这种路径的动力学极其迅速（50°C下速率常数达10⁵ s^-1），成功避开了对强还原剂的需求。Pd(0)催化剂在循环中起到双重作用：既通过XAT启动自由基生成，又在后续步骤中捕捉加成后的烷基自由基，通过β-H消除释放产物并完成催化循环。这种机制允许反应在氧化还原中性的条件下进行，极大提升了系统的兼容性。

图  通过试剂辅助自由基移位策略的温和酮-酮型自由基转化的设计和开发

烯基化反应范围

该反应在底物普适性上展现了卓越的宽泛性，涵盖了多种普通酮类和功能化苯乙烯衍生物。在酮类底物方面，无论是简单的链状酮、环状酮，还是具有显著空间位阻的酮（如叔丁基甲基酮、2-苯基环己酮等），以及结构复杂的桥环（如去甲樟脑）和螺环酮，均能高效转化。得益于温和的反应条件，该系统甚至能容纳含有酸性C-H键的1,3-二羰基化合物（如乙酰乙酸乙酯），这与传统有机金属试剂因去质子化导致反应受阻形成了鲜明对比。在烯烃部分，含有各种电子性质（给电子或吸电子基团）及空间取代（α-或β-位取代）的苯乙烯均是理想的偶联伙伴。最显著的亮点在于其卓越的官能团兼容性，反应体系能够耐受包括游离醇、N-H酰胺、硼酸酯、未保护的酮、芳基卤化物（氟/氯）、未保护的胺、杂芳环（如三唑）以及含有酸性氢的丙二酸酯等多种敏感或活性官能团。此外，生成的烯烃产物具有极高的立体选择性，由于钯催化中受控的β-H消除步骤，产物几乎完全倾向于E型异构体（通常E/Z > 20:1），展现了极高的合成应用价值。

图  提出反应机理和条件优化

图  烯丙基化反应的范围

分子内变体与复杂分子应用

该方法成功扩展到了分子内偶联，能高效构建五、六、七元环体系，包括融合环和桥环结构。与传统的SmI₂介导的还原环化相比，该钯催化路径通过β-H消除保留了烯烃官能团，为后续转化留下了有价值的手柄。此外，该系统在复杂药物分子和天然产物的后期功能化中表现卓越。研究成功实现了对脱氢表雄酮、罗拉塔定、依折麦布等10余种复杂分子的精准修饰，展现了对脂肪胺、β-内酰胺、嘌呤、吡啶和多肽等关键生物官能团的卓越兼容性。通过串联反应，还可以进一步构建复杂的双环[2.2.2]辛烷骨架，证明了该策略在复杂骨架快速构建中的潜力。

图  分子内烯丙基酮-烯烃偶联的代表性实例

图  酮-烯烃偶联在更复杂底物中的应用

展望

本文报道了一种基于自由基易位策略的酮-烯烃偶联新范式。通过开发独特的双功能硅试剂，研究者成功在极其温和的条件下生成了脂肪酮基自由基，并将其与钯催化结合，实现了氧化还原中性的C-C键构建。该方法摆脱了对强还原剂和敏感有机金属试剂的依赖，解决了长期以来酮羰基碳功能化中官能团兼容性差、条件苛刻的难题。这种高度模块化且温和的策略，不仅为生物质衍生的酮类化合物高值化提供了新工具，也为复杂药物分子的结构修饰开辟了新路径。

参考文献：

Xu, Y., Liu, Z., Chen, L. et al. Redox-neutral ketone–olefin coupling enabled by mild ketone-to-ketyl-type radical conversion. Nat. Chem. (2026). 

https://doi.org/10.1038/s41557-026-02166-x